Vad hyperbar syrgas faktiskt gör med inflammation

Kortversionen

Två saker sker, på två tidsskalor, genom två olika mekanismer. En enstaka exponering förändrar hur neutrofilens beta-2-integrin greppar tag i ett kärlväggens innervägg, vilket sänker vidhäftningen med ungefär hälften inom två timmar utan att förändra hur mycket receptor som finns, och det går tillbaka inom ett dygn.

En kur på femton behandlingar gör något annat: i den enda mänskliga studien med en jämförelsegrupp föll beta-2-integrinuttrycket 68%, vidhäftningsfunktionen föll med ungefär två tredjedelar, och cirkulerande TNF-alfa och IL-1beta sjönk från och med den tolfte behandlingen och var fortfarande lägre en månad senare. Samtidigt förbättras den syrgasberoende bakteriedödningen, vilket är skälet till att hyperbar syrgas ingår i behandlingsprotokoll för nekrotiserande infektion. Den kombinationen är selektivitet snarare än hämning.

Sextioåtta procent av en receptor, och en andra som avaktiveras snarare än tas bort

Den mest informativa mänskliga studien på den här frågan kom från Bolognas universitet och ett hyperbart center i Ravenna 2020. Monica Baiulas grupp tog blod från 15 patienter med kroniska, icke-läkande sår som var mitt i en kur med hyperbar syrgas, och från 15 jämförelsepatienter som endast fick vanlig sårvård. De provtog före behandling, sedan omedelbart efter den 4:e, 8:e, 12:e och 15:e behandlingen, och igen en månad efter den sista.

Två vidhäftningsreceptorer mättes: beta-2-integrin, som neutrofiler använder för att greppa kärlväggen innan de tar sig ut i vävnaden, och alfa-4-integrin, som utför en liknande uppgift. Beta-2-uttrycket föll med 68% och var fortfarande reducerat en månad efter den sista behandlingen, medan alfa-4-nivåerna inte förändrades. Ingetdera rörde sig i kontrollgruppen.

Läser man bara så långt skulle man dra slutsatsen att behandlingen väljer en receptor och ignorerar den andra. Vidhäftningsdatan säger något mer precist. Funktionen föll för båda, med 67% för beta-2 och 70% för alfa-4, och författarna spårade alfa-4-resultatet till en konformationsförändring: receptorn fanns kvar i samma antal, men satt i sin lågaffina form. En kur slår alltså inte av en lista av receptorer. Den minskar neutrofilernas förmåga att fastna, genom att ta bort en receptor och avaktivera en annan.

Detta är också läget att korrigera studiens eget dokument, eftersom det spelar roll om man jämför protokoll. Sammanfattningen anger behandlingstrycket som 150 kPa, ungefär 1,5 ATA. Metod- och resultatavsnitten specificerar båda 245 kPa, cirka 2,4 ATA, tillfört som 100% syre via mask i 20-minuterscykler åtskilda av 3-minuters luftpauser, i en multiplace-kammare. Den högre siffran är den man bör använda.

Begränsningar i denna studie

• Femton patienter per arm. Urvalsstorleken beräknades i förväg, men fördelningen följde varje patients ordinerade vård snarare än randomisering, och jämförelsegruppen fick ingen skenbehandling.
• Patienterna var i median 76 år gamla med kroniska icke-läkande sår, en population med aktiv lokal inflammation och nedsatt perfusion. Fynden kanske inte överförs till frisk vävnad.
• Alla som tog steroider, NSAID eller antibiotika exkluderades. Det tar bort en uppenbar confounder ur cytokinresultatet och begränsar vem resultatet gäller för.
• Receptor- och cytokinutfallen är surrogatmarkörer, mätta på neutrofiler tagna från blod snarare än från såret. De två populationerna behöver inte bete sig identiskt.
• Enda center, obliderad bedömning av sårpoäng.

Samma studie rapporterade sårläkning, inte bara markörer

Värt att säga rakt ut, eftersom det är den delen de flesta sammanfattningar utelämnar: sårarean i den behandlade gruppen föll med ungefär 60% under de 15 behandlingarna och med ungefär 80% en månad efteråt, med fyra av femton sår helt läkta. Kontrollgruppen visade en liten, icke-signifikant förbättring. Det är de kliniska siffrorna bakom markörsiffrorna, från en obliderad studie på femton patienter, och de ligger i linje med den europeiska konsensusen, som föreslår hyperbar syrgas för diabetiska fotsår och ischemiska bensår snarare än att starkt rekommendera den.

Cirkulerande cytokiner behövde tolv behandlingar för att röra sig

Cytokindatan i samma studie har en form värd att komma ihåg. TNF-alfa och IL-1beta föll på nivån av neutrofilernas budbärar-RNA strax efter fjärde behandlingen. De cirkulerande proteinnivåerna tog längre tid: inget mätbart vid session 4 eller 8, en signifikant nedgång från session 12, fortfarande lägre en månad efter sista behandlingen. Ingen av markörerna rörde sig vid någon tidpunkt i kontrollgruppen.

Om man vill veta vad en kur gör som en enstaka session inte kan, är det det mest direkta svaret i den mänskliga litteraturen. Det stämmer också med dos-logiken som är inskriven i etablerade hyperbara indikationer, där den europeiska konsensusen förväntar sig minst 11 till 12 veckor och ungefär 60 behandlingar innan någon signifikant klinisk effekt vid refraktär kronisk osteomyelit. Kurer planeras som kurer av en anledning, och det gäller även våra.

En enstaka session förändrar hur receptorn fungerar, och det avtar till nästa dag

Ställ samma fråga om en enstaka exponering och man får ett annat svar, vilket är skälet till att de två inte bör slås ihop.

Stephen Thoms grupp vid University of Pennsylvania lät friska försökspersoner andas syre vid upp till 3,0 ATA i 45 minuter och mätte neutrofilbindning. Exponering vid 2,8 eller 3,0 ATA hämmade beta-2-integrinberoende vidhäftning utan någon effekt på hur mycket beta-2-integrin som satt på cellytan. Receptorn fanns kvar helt och hållet. Den hade slutat greppa ordentligt, via en väg författarna kopplade till nedsatt cGMP-syntes.

En separat frivilligstudie satte siffror på varaktigheten. Efter en enstaka exponering vid 3,0 ATA föll vidhäftningen ungefär 50% vid två timmar och hade återgått till nivåer före behandling vid sex timmar. Neutrofilklumpning under flöde, som beror på samma receptor, föll från 20% av cellerna till 3,4% vid två timmar. En stor effekt, och en kortvarig sådan.

Den studien fann också något som den städade versionen av den här historien utelämnar: vidhäftning till endotelceller som stimulerats med IL-1beta hämmades inte. Tar man de två resultaten tillsammans ser effekten smalare ut än "hyperbar syrgas stoppar neutrofiler från att fastna." Den minskade bindning i vissa analyser och inte i den där kärlväggen själv redan hade aktiverats.

Så om man överväger en enstaka session för ett inflammatoriskt problem är detta talet som spelar roll: vad exponeringen än gör med vidhäftningen är det borta till dagen efter. En session förändrar hur receptorn fungerar. En kur förändrar hur mycket av den som tillverkas. Bara det andra skulle rimligen kunna spela roll för ett kroniskt problem.

Varför "antiinflammatorisk" är fel ord för det

En generell antiinflammatorisk behandling skulle flytta allt i en kolumn. Inom medicin antyder "antiinflammatorisk" oftast hämning: dämpa immunsvaret och acceptera avvägningen. Det finns ett tydligt test för om en behandling fungerar på det sättet, vilket är vad som händer när man ger den till någon med en allvarlig infektion.

Hyperbar syrgas klarar det testet, och inte marginellt. European Committee for Hyperbaric Medicine listar anaeroba och blandade bakteriella infektioner bland sina etablerade indikationer med sin starkaste rekommendationsklass, och rekommenderar specifikt hyperbar syrgas för nekrotiserande mjukdelsinfektioner på alla platser, integrerat med omedelbar kirurgi och antibiotika. Refraktär kronisk osteomyelit finns på samma lista, ett steg ner, som ett förslag snarare än en rekommendation.

Mekanismen är inte mystisk. Neutrofiler dödar bakterier med ett syrgasberoende system, och i ett hypoxiskt sår kan de inte göra det bra eftersom substratet saknas. Att höja vävnadens syretryck återställer den bakteriedödande förmågan, vilket är skälet till att hyperbar syrgas överhuvudtaget finns i infektionsprotokoll.

En tredje effekt viks in under samma etikett och borde inte göra det. Höjt syretryck minskar endotelets produktion av kväveoxid och drar samman blodkärl, vilket minskar vävnadssvullnad. Det är verkligt och användbart i en svullen extremitet, och det är mekaniskt snarare än immunologiskt: syret som drar samman kärlet gör ingenting med en cytokin. Att gruppera det med receptorfynden är hur tre distinkta mekanismer slutar beskrivas som en egenskap.

Samma exponering minskar alltså en neutrofils förmåga att fastna på en kärlvägg och förbättrar dess förmåga att döda något när den väl kommit fram. Det är olika funktioner hos samma cell, och bara den ena av dem dras ner. Den precisa beskrivningen är selektiv störning av rekrytering, med bibehållen eller förbättrad dödningsförmåga. Det är längre än "antiinflammatorisk" och det är vad mätningarna stödjer.

Selektiviteten sträcker sig till den oxidativa bursten

En detalj till skärper bilden. Hos Thoms frivilliga var det respiratoriska bursten oförändrat när det utlöstes av forbolester, som aktiverar cellen direkt och kringgår ytreceptorer. I den andra frivilligstudien föll bursten som utlöstes via Mac-1-receptorn med opsoniserad zymosan med ungefär 38%, medan bursten utlöst av forbolester eller fMLP åter inte rörde sig.

Samma cell, samma funktion, olika inkörsvägar, och bara den receptorberoende vägen påverkad. Varje beskrivning av hyperbar syrgas som en generell immunsuppressor måste förklara det, och kan inte.

Vägen bakom mekanismen, och hur mycket av den som kontrollerats hos människor

Under receptorfynden finns en föreslagen signalkaskad, och här blir evidensen tunnare.

Den ledande beskrivningen är att hyperbar exponering ger en kontrollerad höjning av reaktiva syre- och kväveradikaler, och att denna övergående prooxidanta signal aktiverar Nrf2, vilket driver uttryck av antioxidanta och cytoskyddande enzymer, samtidigt som den hämmar NF-kB och det cytokinprogram det styr. Det är en tilltalande modell eftersom den förklarar hur något som akut ökar den oxidativa belastningen skulle kunna minska inflammation över veckor.

Idén har ett namn. Amir Hadanny och Shai Efrati beskriver den som den hyperoxisk-hypoxiska paradoxen: celler svarar på fluktuationer i fritt syre snarare än på den absoluta nivån, så att återgången till vanlig luft efter en session avläses på cellnivå som en hypoxisk signal och utlöser det anpassningsprogram som följer. Det är skälet till att luftpauser byggs in i de flesta protokoll. Var och en av dem skapar ytterligare en övergång, och i våra kammare innebär det fem minuter luft var tjugonde minut, med kammaren själv trycksatt på luft och syre tillfört via individuell mask.

Mänsklig data stödjer modellens form och delas i frågan om maskineriet

Delar av detta har kontrollerats hos människor. En systematisk översikt från Amsterdam UMC sökte enbart efter mänskliga studier och fann 137, och drog slutsatsen att hyperbar syrgas minskar proinflammatoriska akutfasproteiner, interleukiner och cytokiner samtidigt som den ökar proangiogena tillväxtfaktorer, med oxidativ stress som den utlösande faktorn. CRP föll i tre fjärdedelar av de studier som mätte det. Modellens breda form har mänskligt stöd och cytokinriktningen är inte på allvar ifrågasatt.

Det som delas är maskineriet däremellan. Samma översikt fann en konsekvent stimulerande effekt på reaktiva syreradikaler men motstridiga resultat för själva antioxidantenzymerna, med ökningar, minskningar och ingen förändring alla rapporterade för superoxiddismutas och katalas. Dess tillskrivning av den antiinflammatoriska förskjutningen till störning av NF-kB och dess hämmare IkB-alfa erbjuds som den troliga vägen snarare än en visad sådan, och den stödjande mekanismen kommer från en djurmodell. Nrf2-armen är ännu tunnare hos människor: översiktens tabeller anger en studie på 37 patienter med diabetiska fotsår där Nrf2 och dess nedströms enzymer steg efter 25 behandlingar vid 2,2 ATA.

HIF-1alfa är där man bör vara mest skeptisk till diagram. Paradoxmodellen förutsäger att HIF-1alfa bryts ner under den hyperoxiska sessionen och att signalen anländer vid återgång till luft. Den mänskliga översikten fann HIF-1alfa reducerat. Djurstudier om sårläkning rapporterar att hyperbar syrgas aktiverar HIF-1. Det är inte rakt motsägelsefullt, eftersom de mäter olika arter vid olika tidpunkter, men den som presenterar en enkelriktad kaskad ligger före datan.

Begränsningar i evidensen för mekanismen

• Den systematiska översikten fastställer riktningen på cytokinförändringen, inte vägen. Dess NF-kB-tillskrivning är uttryckligen den troliga förklaringen snarare än en visad sådan.
• Översikten granskade titlar och sammanfattningar med en enda granskare, och slog samman patienter, frivilliga och dykare över tryck från 1,4 till 6 ATA.
• Mänsklig bekräftelse av Nrf2-armen vilar på mycket få studier.
• Antioxidantenzymsvaren är inkonsekventa mellan studier, så den nedströms halvan av modellen är osäker.
• Paradoxöversiktens författare deklarerar kommersiella intressen i ett hyperbart bolag.
• Tre behandlingar hos friska unga män gav ingen systemisk oxidativ stress och inget systemiskt inflammatoriskt svar, vilket den föreslagna mekanismen inte uppenbart förutsäger.

Höjer en kur den oxidativa belastningen? De mänskliga studierna går isär, och det gör dosen med

Detta har mätts flera gånger hos människor och resultaten går inte ihop. I den låga änden gav tre 110-minuters behandlingar vid 2,4 ATA hos tio friska unga män ingen systemisk oxidativ stress och inget systemiskt inflammatoriskt svar. Författarna gick längre än ett nollresultat: neutrofilernas produktion av reaktiva syreradikaler och bakteriell fagocytos föll båda efter andra och tredje behandlingen, vilket de sade "kan tyda på utmattning av ROS-genereringskapacitet och fagocytos." De erbjöd också den tolkning som spelar mest roll här, nämligen att de antimikrobiella effekterna som setts hos patienter kanske helt enkelt saknas hos friska frivilliga eftersom det inte finns någon pågående inflammation att verka på.

Höjer man dosen vänder riktningen. I studierna katalogiserade av Amsterdam-översikten gav femton behandlingar vid 2,5 ATA hos tolv patienter behandlade för hypoxirelaterade tillstånd signifikant ackumulering av reaktiva syremetaboliter i plasma och malondialdehyd, med fallande katalas och superoxiddismutas. En tredje studie mätte över 20 behandlingar vid 2,5 ATA hos femton patienter, fann ingen förändring i superoxiddismutas, glutationperoxidas eller malondialdehyd, och rapporterade förhöjt utbyte av systerkromatider hos lymfocyter vid slutet av 1:a, 10:e och 20:e behandlingen, och drog slutsatsen att hyperbar syrgas "skulle kunna inducera genotoxicitet via olika mekanismer."

Tre behandlingar hos en frisk person är inte samma exponering som femton eller tjugo hos någon med nedsatt perfusion, och ingen studie har utformats för att skilja dos från population. Det är den ärliga tolkningen av oenigheten, och det är också skälet till att en enda siffra för "oxidativ belastning" inte finns.

DNA-skadesignalen uppträder efter den första behandlingen, sedan tar anpassning över

Genotoxicitetstråden har följts längre än de flesta sammanfattningar antyder, och uppföljningen är den lugnande delen. Med kometanalys höjer en enstaka hyperbar exponering DNA-strängbrott i ett tydligt dos-effektsamband. De brotten repareras snabbt, och vid upprepade exponeringar uppträder de bara efter den första behandlingen och inte efter de följande, vilket pekar på en inducerad skyddsmekanism, med hemoxygenas-1 som den ledande kandidaten.

Samma grupps tidigare översikt av hela frågan drog slutsatsen att under terapeutiska exponeringsförhållanden syns strängbrott i kometanalysen medan mutationer och kromosomavvikelser inte gör det, och att ingen cancerfrämjande effekt hade visats. Fyndet om systerkromatidutbyte ovan är en kromosomal ändpunkt som talar emot den slutsatsen, publicerades senare, och har inte förenats med den.

Två praktiska poänger faller ut av detta för dig. Den första är att den första behandlingen inte är fysiologiskt identisk med den tionde, vilket är ett argument för en övervakad start snarare än ett skäl till oro. Den andra rör tillskott, och den finns i vanliga frågor nedan.

Där evidensen tar slut

• Ingen har kopplat receptorfynden till ett utfall. Beta-2-integrinuttryck och cirkulerande cytokiner är surrogatmarkörer. Ingen studie har visat att det förändrar hur en patient mår eller fungerar.
• Tryckfrågan är obesvarad. Arbetet med enstaka exponering körs vid 2,8 till 3,0 ATA och kurarbetet vid 2,4 till 2,5 ATA. Ingenting jämför tryck med samma mått.
• Vägen är olöst även där riktningen inte är det. Mänsklig data är överens om att cytokiner sjunker. Vilken transkriptionsfaktor som bär det, i vilken ordning, är fortfarande en slutsats.
• Frisk vävnad kanske inte svarar på samma sätt. Den tydligaste studien på friska frivilliga fann ingenting som rörde sig systemiskt, vilket stämmer med att dessa effekter kräver något inflammerat att verka på.
• Inflammation är inte ett godkänt mål. Den europeiska konsensusen accepterar hyperbar syrgas för specifika infektioner, sår och strålskador, inte för inflammation som ett generellt mål. Den listan bär också uttryckliga rekommendationer mot användning vid sex tillstånd, ett tecken på att den tillämpas snarare än antas.

Konsensusdokumentet självt gör den distinktion hela detta avsnitt vilar på, och noterar att "avsaknad av bevis för nytta inte är detsamma som bevis för avsaknad av nytta."

Protokollen bakom evidensen

Parametrar som publicerade, från metodavsnitt snarare än sammanfattningar. Celler läser "ej angivet" där en studie inte specificerade.

Två mönster är värda att lyfta fram. Arbetet med enstaka exponering ligger vid 2,8 till 3,0 ATA och kurarbetet vid 2,4 till 2,5 ATA, så tryck och varaktighet är sammanflätade genom hela litteraturen. Och av dessa var det bara Baiula som körde en samtida jämförelsegrupp.

Hur detta jämförs med Age Back Clinics protokoll

Behandlingstrycket är 2,0 ATA vid varje session, i två CE-certifierade hårdskaliga multiplace-kammare med sju platser sammanlagt. Syre tillförs via individuell mask vid ungefär 93% (±3%), vilket ger ett inandat syretryck på cirka 1,86 ATA. Sessionerna löper på 65 eller 95 minuter vid tryck, med ungefär tio minuters kompression och tio minuters dekompression i vardera änden, vid 1 meter per minut. Luftpauser är fem minuter luft var tjugonde minut. Syre, tryck, temperatur och luftfuktighet loggas kontinuerligt, med automatisk växling till luft om en avläsning lämnar intervallet.

Två jämförelser är värda att göra med de siffrorna i handen. 2,0 ATA är 203 kPa, vilket är den nedre gränsen av det intervall på 203 till 253 kPa som den europeiska konsensusen föreslår för de indikationer där den specificerar ett tryck överhuvudtaget. Och i Amsterdam-översikten av 137 mänskliga studier fick försökspersonerna huvudsakligen behandlingar vid 2 till 2,5 ATA, så markörlitteraturen som helhet klustrar i det spann vårt protokoll börjar vid, även om de specifika receptorstudierna ovan ligger över det. Vi har inte mätt dessa markörer hos våra egna patienter, och det är rimligt att fråga vilken leverantör som helst som anger siffror för inflammatoriska markörer vid vilket tryck de togs fram.

En kommentar om screening

Säkerhetsprofilen är väl kartlagd. I en retrospektiv analys av 2 334 patienter vid ett enda center upplevde 17,4% minst en biverkning, med en incidens på 0,72% per session. Barotrauma i mellanörat var vanligast, och drabbade 9,2% av patienterna och 0,04% av sessionerna, och de allra flesta av dessa fall inträffade under de första sessionerna och gick tillbaka med vila och avsvällande medel. Hypoglykemi, syrgastoxicitet, yrsel, ångest, andnöd och bröstsmärta förekom vardera hos 0,5 till 1,5% av patienterna.

Två punkter är specifika för det här ämnet snarare än för hyperbar syrgas i allmänhet. Om du tar en immunsuppressiv, en systemisk steroid eller ett biologiskt läkemedel för ett inflammatoriskt tillstånd, säg det, inte för att hyperbar syrgas är känt för att interagera med de läkemedlen, utan för att skälet till att du tar dem påverkar hur en kur planeras och övervakas. Detsamma gäller högdoserade antioxidanttillskott, av skälen i vanliga frågor nedan. Ingetdera har studerats ordentligt i det här sammanhanget.

De återstående punkterna är de vanliga hyperbara: obehandlad pneumothorax som absolut kontraindikation, sedan okontrollerad epilepsi, insulinberoende diabetes, betydande lungsjukdom, graviditet, och om man kan utjämna trycket i mellanörat. Båda listorna är korta och båda gås igenom på några minuter vid intaget, vilket är det praktiska skälet att göra detta någonstans som frågar.

Vanliga frågor

Så är hyperbar syrgas antiinflammatorisk eller inte?

Den minskar specifika inflammatoriska mått utan att bete sig som ett antiinflammatoriskt läkemedel. Immunmodulerande är det mer korrekta ordet. Rekrytering av neutrofiler in i vävnad minskas selektivt medan deras förmåga att döda bakterier bevaras eller förbättras, vilket är skälet till att den förekommer i infektionsprotokoll som ingen immunsuppressiv skulle kunna förekomma i.

Kommer det att störa mitt immunsystem?

Ingenting i den mänskliga datan tyder på generell immunsuppression, och den etablerade användningen av hyperbar syrgas vid allvarlig infektion är det starkaste beviset mot den tolkningen. Den enda öppna frågan kommer från den friska-frivilligstudien, där neutrofilfagocytos föll efter upprepade behandlingar. Den har inte följts upp, så det är värt att känna till snarare än att oroa sig för.

Hur många behandlingar innan inflammatoriska markörer förändras?

I den bästa mänskliga studien förändrades inte cirkulerande TNF-alfa och IL-1beta mätbart förrän kring tolfte behandlingen, och stannade sedan lägre i åtminstone en månad. Ingenting var detekterbart vid session 4 eller 8, även om budbärar-RNA för båda cytokinerna föll tidigare. Det är en studie i en population, så behandla tolv som en observation snarare än en tröskel.

Varför ser vägdiagrammen på nätet så definitiva ut?

Eftersom de flesta enskilda pilarna visades i djur- eller cellmodeller, där de håller. Att sätta ihop dem till en mänsklig kaskad är en slutsats. Den ärliga versionen har fast mark på receptornivå, omtvistad mark kring antioxidantenzymer, och osäker mark kring i vilken riktning HIF-1alfa rör sig hos människor.

Kan jag ta antioxidanter under en kur?

Ta upp det med den som planerar din kur, eftersom det finns verklig data här snarare än bara teori. Arbete om hyperbar DNA-skada fann C-vitamin, E-vitamin och N-acetylcystein ineffektiva för att förhindra den, medan ett oralt verksamt växtbaserat superoxiddismutas var effektivt. Ingen har testat om högdoserade antioxidanter specifikt dämpar den antiinflammatoriska effekten, så den delen förblir ett bedömningsbeslut.